【胆管癌新药】ICP-192

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【胆管癌新药】ICP-192

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信息说明

所有名称ICP-192 

适应症:
经组织病理学证实的不可切除或者转移的肝内胆管癌,已知的治疗方式无效或复发的,或标准治疗下仍发生进展、不耐受标准治疗或不存在标准治疗的患者

  • 药物类别:靶向
  • 是否上市:否
  • 药物简介

    胆管癌指起源于胆管粘膜上皮细胞的恶性肿瘤,约占所有消化道肿瘤的3%,根据解剖部位可分为肝内胆管癌和肝外胆管癌。其中肝内胆管癌约占全部胆管癌的10%,但其起病隐匿、恶性程度高,患者确诊时通常已经发展至晚期,治疗困难,预后更差。



    黄种人中胆管癌的发病率是白种人和黑种人的约2倍,全世界胆管癌发病率最高的地区在东南亚及我国。因此,关于这一癌种治疗方案与新药的研究一直受到我国医学界的关注。


    目前,针对胆管癌的靶向药物非常少,仅有今年4月获批的Pemigatinib(Pemazyre)一款,用于治疗FGFR2融合或重排阳性的经治局部晚期或转移性胆管癌患者。目前Pemigatinib并没有能够进入中国市场,国内胆管癌患者的治疗需求仍存在大量空白,亟待更多新药填补。


    幸而,乘着2017年中国国家食品药品监督管理局加入ICH的“东风”,近几年国内药物研发进展迅速,创新药物数量井喷式增长。我国自主研发的肝内胆管癌新药也开始投入临床试验,针对FGFR2靶点的重磅新药ICP-192面世,开始免费招收患者了


    二代FGFR抑制剂ICP-192重磅登场!

    FGFR是肝内胆管癌最常见的突变类型之一,一些研究中指出,FGFR 1~3突变在胆管癌中约占11%~45%,成为了现在靶向药物治疗肝内胆管癌最重要的研究方向之一。


    北京诺诚健华医药科技有限公司自主研发的第二代泛FGFR抑制剂(TKI)药物ICP-192对于FGFR家族四个激酶均有很强的抑制效果,在肝内胆管癌的治疗中具有很好的潜力。与以厄达替尼为代表的经典一代FGFR-TKI药物相比,ICP-192具有四大优势

    更强的特异性对于靶向药物来说,针对靶点的特异性越强、选择性越强,导致的不良反应就越少。ICP-192靶点特异性强,非靶向的毒副作用更低。468种激酶的高通量筛选检测结果显示, ICP-192 在1 µM浓度下对且仅对FGFR 1~4有显著的抑制作用,对于其他激酶并无明显抑制作用,选择性优于同类在研品种。

    胆管癌患者治疗的新希望,中国自主研发创新药物ICP-192重磅登场!四大优势不容小觑!(图3)

    从图中可以明显地看出,厄达替尼(图右)可以对除真正的目标靶点FGFR 1~4以外的许多其他位点产生抑制效果。这种脱靶的毒性会在治疗过程中导致药物对更多正常细胞、正常生理功能的抑制,进而导致更多不良反应的发生。


    ICP-192(图左)的选择性更好,不会对靶点以外的其他受体造成抑制,有望获得更好的疗效与更轻微的不良反应。在已经完成的ICP-192 I期安全性临床试验中数据显示:剂量为2~12 mg时ICP-192安全状况良好,大多数不良反应为1~2级,未报告治疗相关的剂量限制性毒性;而试验同时也证实,8 mg剂量时已达到有效药物浓度(数据截止到2019年12月)。

    更持久的药效作为最新的第二代泛FGFR抑制剂,ICP-192的药效更加持久。二代FGFR-TKI的特点在于,能够与FGFR激酶不可逆地共价结合,其特异性与持久性都比第一代FGFR-TKI更强。这种结合方式不会因为药物代谢后浓度降低而解离,因此抑制效果更好,更不容易产生耐药,药效更持久。在同类药物中,同为二代FGFR-TKI的TAS120药效持续时间可达到1年以上


    相比之下,一代FGFR-TKI与FGFR激酶的结合为可逆结合,药物有效持续中位时间较短, 为4.8~7.5个月不等。

    胆管癌患者治疗的新希望,中国自主研发创新药物ICP-192重磅登场!四大优势不容小觑!(图4)

    对耐药突变仍然有效除了更强的抗肿瘤效果与更持久的药效,ICP-192还能够对部分耐药突变产生治疗效果。在应用一代FGFR抑制剂进行治疗一段时间后,患者很容易产生耐药突变, ICP-192为最新第二代泛FGFR抑制剂,对某些特定耐药突变FGFR激酶仍具有较强的结合作用。

    胆管癌患者治疗的新希望,中国自主研发创新药物ICP-192重磅登场!四大优势不容小觑!(图5)

    注:IC50是指FGFR激酶活性被抑制一半时抑制剂的浓度。

    多癌种的治疗潜力除此以外,ICP-192还具有良好的多癌种治疗潜力。在各类肿瘤模型中,ICP-192都展现出了良好的抑制肿瘤生长效果。

    胆管癌患者治疗的新希望,中国自主研发创新药物ICP-192重磅登场!四大优势不容小觑!(图6)

    注:赋形剂为安慰剂的主要成分,在本研究中作为空白对照组使用


    FGFR——肝内胆管癌患者治疗的新希望

    胆管癌患者治疗的新希望,中国自主研发创新药物ICP-192重磅登场!四大优势不容小觑!(图7)

    FGFR1

    胆管癌患者治疗的新希望,中国自主研发创新药物ICP-192重磅登场!四大优势不容小觑!(图8)

    FGFR2

    胆管癌患者治疗的新希望,中国自主研发创新药物ICP-192重磅登场!四大优势不容小觑!(图9)

    FGFR3

    胆管癌患者治疗的新希望,中国自主研发创新药物ICP-192重磅登场!四大优势不容小觑!(图10)

    FGFR4


    成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是一类与成纤维细胞生长因子结合的受体蛋白质家族,对于肝内胆管癌具有重要的意义,其中FGFR 1~3的阳性率约为11%~45%


    目前 ,临床上对于胆管癌的标准治疗方案多为多药联合化疗方案。一线治疗失败后,二线治疗患者的生存期并不理想。同时治疗费用高昂,许多患者难以承受。

    胆管癌患者治疗的新希望,中国自主研发创新药物ICP-192重磅登场!四大优势不容小觑!(图11)

    多项FGFR-TKI的临床试验数据表明,包括FGFR基因突变、基因融合、基因扩增、基因异常表达等等在内的各种FGFR变异类型的患者均可在FGFR-TKI治疗中获益。FGFR-TKI治疗肝内胆管癌和膀胱癌的疗效已经比较确切,客观缓解率可达20%~50%,而传统的化疗方案仅为10%左右


    2020年4月18日获得FDA批准上市的首款针对胆管癌的靶向药物Pemigatinib,适应症为FGFR2融合或重排阳性的经治局部晚期或转移性胆管癌。该批准基于Ⅱ期FIGHT-202研究的中期结果,中位随访15个月时,Pemigatinib单药治疗患者客观缓解率为36%,中位缓解持续时间为7.5个月,对于无法接受手术的胆管癌患者生存期的改善非常显著。


    但Pemigatinib刚刚获批、又尚未进入国内市场,患者难以获得药物。国外就医难度大,价格也是绝大多数患者难以承担的,患者亟需国内自主研发的新药来改善这一治疗困境。


    近期,国内自主研发的FGFR抑制剂药物ICP-192开展临床试验,国内患者免费用药的机会来了!


    免费用药机会来了!ICP-192治疗肝内胆管癌临床试验重磅开启!

    由上海市东方医院牵头,国内30家医疗机构共同参与,采用我国自主研发创新药物ICP-192治疗FGFR2易位/融合突变的肝内胆管癌患者的临床试验正式开始招募患者了!


    试验名称:一项评价ICP-192在实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学的单中心、非随机、开放性I期临床试验

    临床分期:Ⅱa期


    纳入标准:

    1、年龄18~75岁(含两端),男性或女性;

    2、(剂量递增阶段)ECOG体力评分为0~1分,      2、(剂量扩展阶段)ECOG体力评分为0~2分

    3、(剂量递增阶段)经组织病理学证实的不可切除或者转移的肝内胆管癌,已知的治疗方式无效或复发的,或标准治疗下仍发生进展、不耐受标准治疗或不存在标准治疗的患者;

    3、(剂量扩展阶段)经组织或细胞病理学证实的不可切除、 复发或转移性肝内胆管癌,一线化疗失败或不能耐受(2次减量仍不能耐受),或新辅助/辅助化疗后6个月内进展或复发的患者;

    4、存在FGFR易位/融合突变

    5、详细纳入及排除标准可咨询全球肿瘤医生网医学部





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